Краткое изложение исследования для широкой аудитории
Иммунные контрольные ингибиторы – это лекарства, которые помогают иммунной системе распознавать и атаковать раковые клетки. Программируемая клеточная смерть 1 (PD-1) – распространенная цель для таких лекарств. PD-1 — это белок, который находится на поверхности Т-лимфоцитов и помогает регулировать иммунный ответ на клетки, включая раковые. Хотя большинство исследований сосредоточено на роли PD-1 в Т-клетках, лаборатория Шаттона впервые продемонстрировала, что этот белок активен и в других типах клеток, включая раковые.
Какие пробелы в знаниях заполняет ваше исследование?
Исследование основывается на наших предыдущих публикациях, в которых PD-1 идентифицирован как внутриклеточный механизм, способствующий росту опухолей в меланоме и карциноме Меркеля. Мы подробно описали путь, контролирующий уровни PD-1 в клетках меланомы, и как ингибирование этого пути снижает эффективность терапии иммунными контрольными ингибиторами. Эти находки могут быть использованы для оптимизации иммунотерапевтических ответов у пациентов с меланомой и, возможно, другими типами рака.
Как проводилось ваше исследование?
Для понимания механизмов, которые регулируют экспрессию PD-1 в клетках меланомы, мы сконцентрировались на известных цитокиновых сетях, управляющих уровнем PD-1 в иммунных клетках. Мы предположили, что эти медиаторы также играют роль в модуляции уровня PD-1 в клетках меланомы. В результате исследования было выяснено, что путь цитокинов типа I интерферонов критически контролирует экспрессию PD-1 в клетках меланомы. Также было обнаружено, что нарушение сигнализации интерферонов типа I снижает экспрессию PD-1 в меланоме и, следовательно, эффективность терапии иммунными контрольными ингибиторами.
Каковы последствия вашего исследования?
На данный момент антагонисты типа I интерферонов, включая ингибиторы JAK и антитела к IFNAR1, применяются для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, витилиго и волчанка. Наше исследование поднимает вопрос о возможности снижения эффективности терапии ингибиторами PD-1, такими как ниволумаб или пембролизумаб, при совместном применении с ингибиторами JAK (руксолитиниб, утабаситиниб, дюкраваритиниб) или с антителами к IFNAR1, такими как анифролумаб.
Каковы следующие шаги?
Следующие этапы включают изучение роли сигнализации типа I интерферонов и их ингибирования не только в экспрессии PD-1 в клетках меланомы, но и в других типах рака. Также будет изучаться воздействие на различные иммунные и неиммунные клеточные линии в микросреде опухоли. Одним из приоритетов нашего текущего исследования является выявление дополнительных регуляторных сетей, контролирующих экспрессию PD-1 в опухолевых клетках и их влияние на результаты иммунотерапии. Наша основная цель – использовать эти находки для улучшения ответов на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с раком.
Авторский состав
В исследовании, кроме д-ров Шаттона и Бартеля, принимали участие: Юлия Хольцгрубер, Кристина Мартинс, Жофи Кулчар, Александра Дюплейн, Эрик Расбах, Лор Мигайрон, Правин Сингх, Эдит Стэтэм и Мэтью Р. Рэмси. Среди авторов из других учреждений: Дженнифер Ландсберг, Катя Бонифэйс, Жюльен Сенешаль, Вольфрам Хётценеккер, Эмма Бердан и Шанна Хо Суй.
Фондирование исследования
Исследование было поддержано грантами от Центра дерматологии, награды Milstein Research Scholar от Американской ассоциации кожи, Фонда для поддержания исследовательского превосходства в Бригамской исследовательской организации больницы Бригама и женщины, а также грантами от NIH/NCI. Частичное финансирование предоставлено грантом на развивающиеся проекты от Гарвардского института стволовых клеток, стипендиями Klaus-Wolff от Австрийского общества дерматологии и венерологии, грантом Marietta Blau от Агентства образования и интернационализации Австрии, исследовательской стипендией от Европейской академии дерматологии и венерологии и стипендией Walter Benjamin от Немецкого исследовательского фонда.
Источник: NewsMedical
