После долгих лет работы в области эпигенетики и почти 20 лет спустя после того, как мои коллеги и я ввели термин «геномное редактирование», я вынужден признать, что объяснение того, что такое «эпигеном»—это удивительный биологический процесс, который управляет нашими генами—требует некоторых усилий.
Полезным может быть представление генома и эпигенома в терминах музыки и звукового микширования.
Мы слышим разнообразную музыку на протяжении всей жизни, от Баха и Брамса до Лауфи и Лиззо. Удивительно, как из нескольких базовых компонентов можно создать столько разных музыкальных произведений. Есть определенный набор нот, которые могут звучать отдельно или вместе в многочисленных комбинациях и временных последовательностях. Эти ноты могут исполняться с разной громкостью: одни громче, другие тише. Кроме того, одни и те же ноты могут обладать разной текстурой. Нота «А», сыгранная на скрипке, звучит совершенно иначе, если её исполняет искаженная гитара в стиле дэт-метал.
Теперь давайте рассмотрим гены. У человека их примерно 20 тысяч—не намного больше, чем у плодовой мушки. Первоначально ожидалось, что сложные организмы требуют большего количества генов, около 120 тысяч. Это оказалось неверным. Потрясающая сложность возникает из комбинаций генов, которые функционируют в определенной последовательности и во времени, а не из того, что все гены работают «одновременно».
Наше тело состоит из нескольких сотен различных типов клеток (эритроциты, фибробласты кожи, нейроны), и примерно 8 тысяч генов в каждой клетке создают жизнь, каждый выдавая свой сигнал с определенной громкостью, во времени и текстурой. Это называется экспрессией генов. И что же её координирует?
Представьте себе музыкальную партитуру для песни—будь то «Love Story» Тейлор Свифт или «Message of Love» Шуберта. В обоих случаях вы видите ноты на нотном стане с конкретными обозначениями для ритма, громкости и высоты звука. Аналогично, наш геном содержит около трех миллионов наборов инструкций, как выразить ген (подобно регуляторам на звуковом пульте). Вместе они покрывают четверть человеческой ДНК. В нашем теле около 40 триллионов клеток, и в каждой из них гены выражаются по-разному.
Эпигеном—это совокупность всех «настроек» для генов, выражаемых в данной клетке, которые придают ей её биологическую идентичность.
Здоровье из гармонии, болезнь из искажения
Здоровье (или его отсутствие) создается и поддерживается за счет эпигеномно-опосредованной гармонии. Если вы когда-нибудь слышали, как начинающий скрипач пытается сыграть простую мелодию, вы знаете, что это может звучать неприятно. Мы испытываем боль от отсутствия гармонии.
Но что же такое отсутствие гармонии? Это может быть неправильная нота, сыгранная не в то время. Но также это может быть связано с отсутствием координации между инструментами.
Музыка может быть испорчена неправильной громкостью её компонентов. Представьте, что ритм-секция звучит слишком громко по сравнению с вокалом. В музыке непременно важно, чтобы ноты и инструменты сочетались с правильной громкостью и в нужном ритме. Так же и в выражении генов, в контексте здоровья и болезней.
Управление экспрессией генов
После того как была определена последовательность генома человека, ученые начали проводить крупномасштабные исследования ДНК, сопоставляя её у людей с различными заболеваниями и без них. Этот подход, называемый «Исследование геномных ассоциаций», применяется для изучения практически всех известных человеческих черт и заболеваний.
Выяснилось, что склонность к большинству неинфекционных заболеваний редко кроется в самих генах, а больше в инструкциях по их выражению.
С новыми знаниями и технологиями, такими как белки на основе CRISPR, можно корректировать как геном, так и эпигеном. Это открыло путь к созданию новых классов генетических лекарств, которые могут помочь настроить неправильные ноты или громкость, ведущие к болезням.
Перспективы изменения генов
Примером успешного применения этого подхода является лекарство для лечения серповидно-клеточной анемии. В этом случае, вместо того чтобы исправить мутацию, вызывающую болезнь, ученые решили «разбудить» ген фетального гемоглобина, который обычно выключается после рождения. Это помогло восстановить здоровье клеток крови более чем у 50 человек, страдающих этим заболеванием.
В будущем, настройка генов может стать ключевым шагом в лечении множества заболеваний, где нужно корректировать громкость, время и комбинации выражения генов. Это можно делать без необходимости переписывать весь генетический «текст».
Новое поколение терапий
Новое терапевтическое направление вызывает вопрос: на какие области следует в первую очередь направить эти технологии? Первоначально стоит сосредоточиться на тяжелых заболеваниях, таких как высокое содержание холестерина, хронические вирусные инфекции типа гепатита B, для которых есть лечения, но нет эффективного излечения.
Настройка генов для обычных и хронических заболеваний
Большинство обычных и хронических заболеваний связано с изменениями экспрессии нескольких генов. Для их лечения понадобится настроить не один инструмент, а целый раздел оркестра.
Перспективы
Первые клинические испытания настройки генов, вероятно, начнутся очень скоро. Исходя из опыта работы с генетической терапией для лечения рака и других заболеваний, можно надеяться на подобное признание и для настройки генов.
Генная настройка только начинает свой путь к гармонии в сфере здравоохранения. Надеюсь, мы успешно пройдем этот путь.
Источник: Time
